回到长安后的不久，他就被任命为宰相了。在他当宰相的时候励精图治，积极解决社会的诸多矛盾，向唐德宗直言进谏。陆贽在位期间，秉性贞刚，严于律己，以天下为己任，重视天下苍生，反对横征暴敛。而且，他很少结党营私，与地方藩镇官员结交甚少，向来是一尘不染的。这个时候，连唐德宗都觉得他，太过于清廉，贿赂什么的你可以不收，但是，小礼物啥的，还是可以收一点的啊。
就这样受到皇上的人，最终还是遭人陷害，而被罢官，但是陆贽回到家乡也没有闲着，努力专研医术，为老百姓服务，最终在公元805年结束了他的一生，时年仅仅五十二岁。
