1847年秋，洪秀全和冯云山在传教时慕名拜访石达开，邀请其共图大计，石达开欣然应允。就这样，16岁的石达开走上了反抗清朝统治的道路。1851年金田起义前夕，石达开率领四千余人奔赴金田，由于在战斗中屡建战功，他被封为太平军左军主将，随后在永安封王时被封为翼王。
金田起义胜利后，太平军从广西北上向金陵（南京）进发，途径湖南、湖北、江西、安徽等地，石达开一马当先，成为开路先锋。在他的领导下，太平军英勇无比，所向无敌。特别是1852年西王萧朝贵在湖南长沙战死之后，此时太平军遭受清军包围，情况十分危急。
这时石达开力挽狂澜，多次击败清军的进攻。其后，他率领太平军跳出了清军的包围圈，并攻下岳阳、占领武汉、东下金陵。石达开率军历时28天，行军1200里，令清军闻风丧胆。1853年3月，太平军定都天京（南京），石达开负责京城的防卫工作。
1853年秋，石达开出巡安庆、庐州（合肥）等地，由于他治军有方，其军队纪律严明，深受当地人们的称赞。1854年，西征军在湖南遭遇曾国藩的湘军凶狠反扑，节节败退。石达开临危受命，火速增援西征军，于1855年初在湖口、九江两次击败湘军，气的湘军统帅曾国藩差点投水自尽。
