1847年秋,洪秀全和冯云山在传教时慕名拜访石达开,邀请其共图大计,石达开欣然应允。就这样,16岁的石达开走上了反抗清朝统治的道路。1851年金田起义前夕,石达开率领四千余人奔赴金田,由于在战斗中屡建战功,他被封为太平军左军主将,随后在永安封王时被封为翼王。
金田起义胜利后,太平军从广西北上向金陵(南京)进发,途径湖南、湖北、江西、安徽等地,石达开一马当先,成为开路先锋。在他的领导下,太平军英勇无比,所向无敌。特别是1852年西王萧朝贵在湖南长沙战死之后,此时太平军遭受清军包围,情况十分危急。
这时石达开力挽狂澜,多次击败清军的进攻。其后,他率领太平军跳出了清军的包围圈,并攻下岳阳、占领武汉、东下金陵。石达开率军历时28天,行军1200里,令清军闻风丧胆。1853年3月,太平军定都天京(南京),石达开负责京城的防卫工作。
1853年秋,石达开出巡安庆、庐州(合肥)等地,由于他治军有方,其军队纪律严明,深受当地人们的称赞。1854年,西征军在湖南遭遇曾国藩的湘军凶狠反扑,节节败退。石达开临危受命,火速增援西征军,于1855年初在湖口、九江两次击败湘军,气的湘军统帅曾国藩差点投水自尽。