武宗驾崩，世宗嘉靖，入嗣大统。登基前后，因大礼议之争，最终扫灭宦官和权臣势力，总揽朝纲。在位早期他英明苛察，做了很多大事，严以驭官，宽以治民，整顿朝纲、减轻赋役，对外抗击倭寇，重振国政，开创了嘉靖中兴的局面。后期世宗，虽然好道教，不视朝政，然而依然牢牢掌控着朝廷官吏，仍悉知帝国事务，事无巨细仍出于世宗决断。嘉靖一朝，国家外患不断。庚戌之变，北方鞑靼趁明朝衰弱而入据河套，转攻北京。倭寇与沿海居民合作走私，袭扰东南沿海地区。戚继光与俞大猷平定浙闽粤等地的倭寇，为隆庆开关奠定基础。另外葡萄牙人于1557年移民澳门。
嘉靖帝也称得上是位有作为的皇帝。嘉靖帝在位期间巩固了明代的统治，为隆庆新政与张居正改革、嘉隆万大改革奠定了基础。史书评价嘉靖皇帝为"中兴之主"，说他"有不世之奇谟六，无竞之伟烈四，而又有震世之独行五"。
世宗驾崩，穆宗即位，改元隆庆。隆庆朝，名臣名将荟萃，陆上与蒙古达成和议，史称俺答封贡；海上开放民间贸易，史称隆庆开关；因为这两项措施，明朝又重现中兴气象，史称隆庆新政。
