后吕蒙谋取关羽，佯称病笃回建业。因为"翻兼知医术"，所以他请求带着虞翻一起走。事实上，吕蒙也是想通过这个机会，使虞翻解脱。因此，虞翻获释后，佐吕蒙破取南郡。
及南郡太守糜芳开城出降，吕蒙尚未据城便急着举办庆功宴，虞翻以为不可，劝吕蒙需急入城掌控全局，以免城中之人有所计谋，吕蒙从之；而时城中有伏计，有赖于虞翻的见识，而使得城中人的计谋无以施行。
关羽剧照
关羽既败，这时魏将于禁正被俘虏于关羽营中，孙权释之，并与相见。他日，孙权与于禁骑马并行，虞翻便对于禁喝叱道："尔降虏，何敢与吾君齐马首乎！"举鞭便作击刺状，遭到孙权的遏阻。
