但是刘玄称帝的举动引起了新朝王莽的重视，随即派遣大司空王邑、大司徒王寻率领四十二万大军进攻昆阳、宛城试图一举将新建立的更始政权歼灭。
刘秀的军队被迫退到昆阳，昆阳汉军只剩下不到9000人，面对新朝的四十二万大军，成国上公王凤感到害怕，打算将昆阳拱手相让，但是刘秀认为不能将兵力分散，联合起来才能有一战之力。而双方还在讨论是撤是打的时候，王莽的军队已经兵临城下。
于是刘秀率领了13个骑兵连夜出城调集援兵，召集援兵一万多人。但是双方的人数差距依旧十分悬殊。王寻王邑自恃己方兵力强大试图一举攻下昆阳城，刘秀这时亲率近千骑兵带头冲锋，一马当先斩杀敌人数十人，之后乘胜追击又斩杀敌人数百人。之后又率领三千死士绕过昆阳城直扑敌军大营，斩杀了莽军主帅王寻，刘秀一方士气大振，将王莽的军队彻底击溃。
但是在刘秀率军攻城略地的时候，后方更始帝却因为刘秀功高震主对刘秀起了杀心，甚至已经杀掉了刘秀的哥哥刘演，刘秀见此立刻只身一人向更始帝谢罪，不贪昆阳之功，不违陛下之命，更始帝反倒是没有理由怪罪刘秀了，只能拜刘秀为破虏大将军封武信侯。
