明朝建立后，蒙古人虽然失去了对中原的统治，但在北方草原地区仍然有很大的势力，全国许多地区如山西、陕西、四川、云南、贵州等，仍在元朝统治者手中，时刻都是明朝的重大威胁。
洪武十四年（1378年）秋季，朱元璋命傅友德为征南将军，蓝玉为左副将军，沐英为右副将军，率步骑三十万，往征云南，诸蛮部一律降服，云南悉平。沐英偕蓝玉与傅友德等会集滇地，联名报捷，并筹办善后事宜。明太祖念沐英功，遂命沐氏世守云南。蓝玉也从此受到明太祖赏识。
洪武二十年（1387年），元太尉纳哈出，拥众金山，屡侵辽东，朱元璋命冯胜为大将军，傅友德、蓝玉为左右副将军，率师二十万北征。明军在"金山之役"中取得了成功，降服了元将纳哈出。但是，北元衰微后，原元朝统治区出现了多个蒙古割据政权，纳哈出只是其中的一个。纳哈出降明，只能说明朝降服了一支最有实力的蒙古割据政权，解除了其对明朝的威胁，但不代表蒙古诸部都已降明。
这种情况下，明太祖委任蓝玉为大将，征讨下一个主要的目标脱古思帖木尔，他认为"肃清沙漠，在此一举"，因此要求蓝玉勿失时机，必须成功。
