沐英年纪虽小，但聪明好学，在府中的几年，他处事果决，解决问题从不拖泥带水。马皇后多次称赞其才能，朱元璋对他也十分器重。
1376年，朱元璋派沐英前往关中，体察民情，布施皇上恩德。同年十一月，沐英担任征西副将军，跟随卫国公邓愈出征吐蕃。第二年，邓愈、沐英兵分三路，进攻川藏，一直打到昆仑山。班师途中，邓愈去世，沐英率队返回，因功被封西平侯，并被授予世代相传的凭证。
1378年八月，西番侵扰边境。朱元璋命沐英为征西将军，与蓝玉一起，讨伐西番。经过几次战斗，沐英成功击退敌军，俘虏敌人数万，还为大明开疆拓土数千里。
1380年，沐英再次奉命，讨伐北元残余势力。沐英渡过黄河，翻越贺兰山，经过流沙，只用了七天时间就出现在敌军对面。然后，他又兵分四路，一路从后面偷袭敌人，两路左右夹击，沐英亲自率领骑兵正面冲击。四面合围，沐英大获全胜。第二年，沐英出古北口，随徐达北征，再立赫赫战功。
多年的军旅生涯，让沐英的战斗经验越来越丰富，他作战勇敢，已经逐渐成长为大明王朝独当一面的干将。
