然而贵由接手的蒙古帝国，却早已被他的母亲掏空。无尽的徭役和赋税吞噬着蒙古人民的财富及精力，为了避免内部矛盾的扩大，贵由贯彻前任两位大汗的对外扩张之路，并在继位后的第二年，逼迫吐蕃全国臣服于蒙古铁骑之下。
然而贵由的对外扩张之路并不能完全消弭蒙古国内部的矛盾，也许是基因遗传缘故，执政之后的贵由也和他的父亲那样，终日沉迷于酒色之中。在他执政的数年间，蒙古又上演了他母后执政时那般法度不一，人心向背的衰败景象。
公元1247年，贵由命令蒙古全部起兵，讨伐当时正在西征欧洲的堂弟拔都等人，然而贵由多年的倒行逆施，加上拔都优秀的军事指挥能力，蒙古军完全不是蒙古西征军的对手，而蒙古各部也对贵由这种同室操戈的行径大为不满，纷纷上书贵由，请求终止攻伐拔都的行动，贵由见状也之后宣布班师回朝。
第二年春天，贵由率军途径横相时，忽遭风寒，一病不起，蒙古医生对贵由的疾病束手无策，很快就离世了，年仅43岁。
