早年时在沛县做个小官儿，结识刘邦，成了其忠实的拥趸，不遗余力地支持和拥护他。当时，刘邦、项羽二人在荥阳一带耗了28个月，整个关中事务都是由萧何在打理。可见，刘邦对他的信任程度。灭掉项羽后，刘邦重赏他的追随者，萧何更是位于众卿之首。
此后，萧何受令营建咸阳，刘邦来视察，觉得"未央宫"的排场弄得太过"豪华"，很是不喜。萧何倒是不慌不忙："既然是天子所待之处，一定要显示出天子的威仪，何况一次性到位，省得子孙后代再大兴土木。"听后，汉高祖心中大悦，并将咸阳更名为"长安"。
刘邦坐稳皇位后，就开始了清除"异姓王"的行动。他对韩信的心理很是矛盾，一方面借他的实力帮助自己清除了障碍，一方面又处处防备着他。首先，刘邦捧高韩信，先将其封为"齐王"，再将其封为"楚王"，就为让其远离他的根据地。后设计擒住他，夺了兵权，空留虚名"淮阴侯"。
陈豨造反，有人告密说韩信为主谋。吕后让萧何处理，萧何设计"请韩信进宫"，最终，韩信被吕后诛杀。当时，韩信以为萧何还是当年保举自己之人，但不知，他心中只有一个主人刘邦，且毕生为其服务。可宰相这活，注定是个高危职业。他向刘邦建议"让利于民"，不但被驳斥，还惹祸上身。
