二十三岁时，野心勃勃的伊斯玛仪与奥斯曼国王的矛盾日益增加。在奥斯曼国王的眼皮底下，他又拿下了霍尔木兹。搞笑的是，此前占领霍尔木兹的葡萄牙人还向伊斯玛仪表示他们愿意臣服萨法维帝国，并会向帝国提供一定数目火炮--实际上这种火炮他们葡萄牙本身就很缺乏。所以一直到最后帝国灭亡，葡萄牙都没有把火炮送过来。
1514年，萨、奥战争爆发。但是这次伊斯玛仪没有那么幸运了，他失败了，而且是惨败告终。原因倒不是策略方面，而是他低估了奥斯曼的火炮威力，觉得自己胜券在握，导致一开始就延误战机。所有萨法维的士兵在敌人的炮火下，溃不成军，无数一直跟着伊斯玛仪作战的好友们都在此战中死去，还有那些从小照顾他的长辈们，也都被炸死了……
战后，伊斯玛仪在残余的士兵保护下，回到了国家。但是，因为这次惨败是他的错误估计造成的，使得那些从小就陪伴在他身边的人几乎死了一大半，他渐渐变得压抑烦躁，终日借酒消愁，日子一长，拖垮了身体，常常生病，在1524年的时候，病死在出访的途中，终年38岁。
