次年，张郑二人决定，再率义军攻入长江，牵制云贵清军。出征之前，张煌言便极具见识地提出务必先占领崇明，因为此处是江海交汇之处，攻守自如。然郑成功却未采纳他的意见。当时驻防长江的清军沿途设下重炮，防守坚固，张煌言率领其所辖十七条战船机敏破坏了江防，配合郑军''翦江而渡''，进军南京。
当时张煌言率领着他不满一万的义军驾驶着不满百艘的小艇，毅然决定率军深入，进攻南京观音门，掩护郑成功攻克镇江。当月，张煌言的舰队继续西上长江，当时的清军都已经被他之前的凌厉作风吓到，犹如惊弓之鸟，沿途百姓无不欢迎他的到来。
抵达观音门后，当时守据南京的官员异常恐慌，守城不出。而张煌言一直等待郑成功从镇江赶来与他汇合，熟料郑成功却在慢慢赶来。最终，在江面空等两天的张煌言被郑成功贻误了战机，受到清廷援军的夹击。可是纵然如此，张煌言水军却在清军八十艘快穿偷袭下奋勇杀敌，甚至在翌日凌晨克复了江浦城。但最终由于郑成功的拖延，南京未能攻克
随后，郑成功来到南京城外，替其吸引清军主力。他又在短短两个月间收复了芜湖，并以此为据点，分四路军攻克了江南数个重要城池，并在随后以郑成功名义，号召各地''归正反邪''。当时安徽和江苏一带的官员大为震动，许多缅怀大明的人心中跃跃欲试。
