不过，永历政权虽然一度极为强势，但由于内部各派之间相互攻讦，农民军备受排挤打击，这给了清军一定的喘息之机。在永历十年（1656年）孙可望密谋篡位之后，南明内部爆发了严重内讧，李定国击败孙可望之后，孙可望逐降清，西南军事情报尽数被清廷所知。至此，南明形势开始急转直下。
永历十五年（1661年），清军攻入云南，永历帝流亡缅甸首都曼德勒，被缅甸王莽达收留。后吴三桂攻入缅甸，莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄后继位。同年8月12日，莽白发动咒水之难，杀尽永历帝侍从近卫，之后又将朱由榔交给吴三桂，朱由榔之后被吴三桂处死。
在永历政权灭亡之后，南明政权实际上已经灭亡，盘踞在台湾的郑氏集团虽然奉大明正朔，但却并非为明朝宗室所建立，因此我未将其归入南明政权。郑氏集团在历经郑成功、郑经及郑克塽三世之后，于康熙二十二年（1683年）灭亡。
