之后洪秀全想要底推翻清朝的统治，于是开始决定北伐。而李开芳就是当时北伐军的统帅之一。李开芳率领的北伐军一路所向披靡，攻占了安徽、湖北、河南、河北的几个重要城市。
北伐时期，李开芳率军从扬州出发，进入安徽北部，攻占了滁州、攻克了临淮关、攻陷了凤阳府。李开芳卓越的军事才能展露无遗。不久后李开芳的太平军包围了河南开封府，但是由于开封有重兵把守，只能转战郑州等地，从巩县强渡黄河，挺进山西。但是山西也是一个有重兵把守的地方，于是李开芳率军绕过山西，从武安进入直隶境内，在临洛关大败直隶总督，兵迫保定城。李开芳立了如此大功，被洪秀全封为定胡侯。
北伐期间，李开芳和林凤祥配合默契，一路过关斩将，但是到了保定后，遇到了最大的敌人。当时咸丰皇帝亲派的僧格林沁等人截堵，李开芳的太平军无法突破防线，只能改从天津进入北京。
进入天津境内之后，李开芳与林凤祥商议决定，兵分两路抵抗清军。林凤祥在连镇，李开芳在高唐。清朝的科尔沁郡王僧格林沁是咸丰亲派的围剿太平军的首领。僧格林沁先是在连镇，与天津知县一起大败林凤祥，重伤林凤祥之后将他擒获。接着马上来到高唐，率兵围剿李开芳的军队。
于是李开芳和林凤祥决定转战天津，但是天津也不是一个那么容易攻克的地方。林凤祥的太平军全军覆没之后，李开芳也没有能坚持多久，兵败被俘，清朝决定将李开芳凌迟处死，与李开芳同一天行刑的还有黄恣端等七人，行刑当天，李开芳身上被砍了数刀之后，还能张首相望，眼看着同伴黄恣端踹死了一个刽子手。李开芳和黄恣端等人面对凌迟这样的酷刑，没有一点怯懦，全部都是昂首扬眉，英勇牺牲的，1863年被天朝追封为靖王。
作为太平天国运动中最优秀的统帅，李开芳没有让人失望，他一一己之力，帮助洪秀全打出了半个江山，同时他又是唯一一个纯粹的军事将领，没有想着升官，没有想着权力与金钱，可惜这样一个人死的太早，很多专家认为，要是李开芳没有死的这么早，太平天国说不定就能多坚持几年。
