扫平关东地区以后，刘秀下一个对手是盘踞陇西地区的隗嚣。公元30年，刘秀派大将耿弇等人从陇西攻蜀，隗嚣派兵阻止，双方爆发持续数年的大战。公元33年，隗嚣病死后其子隗纯继位，不久投降，至此陇西被东汉平定。
公孙述盘踞蜀地，知道唇亡齿寒的道理，曾在东汉平陇西时数次出兵支援隗嚣。公元35年，刘秀派大将吴汉、岑彭、来歙、盖延等人兵分两路，水陆并进攻蜀。双方激战一年多，最终蜀军大败，公孙述负伤而死，蜀地平定。至此，东汉完成统一，成为继西汉后又一个大一统的中原王朝。
统一天下后，光武帝刘秀采取一系列措施来恢复社会生产，如轻税薄赋、遣散地方军队、整顿吏治等，使得遭战乱破坏的社会生产、生活迅速恢复，并稳定发展，史称"光武中兴"。
每逢中原乱世，北方的游牧势力总会趁势而起，袭扰中原。东汉初，曾被汉武帝痛击的北方匈奴再次崛起，东汉只能被动防御。公元48年，匈奴南北分裂，南匈奴归附东汉，而北匈奴则雄踞漠北。汉明帝时，国力得到恢复，在公元73年至91年的十余年间，数次派窦固、耿秉、耿宪等率军对被匈奴展开反击，打败匈奴呼衍王，使其不敢返回故地。
东汉在反击匈奴的同时，于公元73年派班超出西域，反击匈奴。班超经营西域二十余年，使得西域摆脱匈奴的控制，西域诸王重新归汉，东汉重设西域都护府，将西域纳于汉王朝统辖之下。班超还派甘英出使大秦（罗马帝国），虽未能抵达，但也加深了对中亚地区的了解。
