同治十三年（1874年）十二月初五，年仅19岁的同治在养心殿驾崩。
关于同治的死因，当时就众说纷纭。根据官方说法，同治是患天花不治身亡。这点也得到了翁同酥的支持。《翁同酥日记》中详细记载了同治从发病到病重，最终驾崩的情况，翁同酥根据太医的说法，明确提出同治是患天花而死。而历史研究者通过对清宫档案中保留下来的药方的研究也证实了这一点。
此外，根据一些野史的记载，同治患病之后，宮内外进行了规模浩大的"供送痘神"，恭请"痘神娘娘"进入养心殿接受供奉的宗教活动，由于天花是一种致死率非常高的疾病，而满人世居关外，对这种病几乎毫无免疫力，因此大多时候只能听天由命，通过宗教手段，期待自然痊愈。
举行仪式时，两宫太后亲赴景山寿皇殿焚香祈祷，祈求列祖列宗的保佑；文武大臣身穿花衣，为皇帝祈福；宫中张灯结彩，贴着驱邪避祟的对联……皇宫内外，锣鼓喧天，乐声震地，好不热闹。
根据美国公使的说法，同治所患疾病并非不治之症，若以西医方法诊治，绝无不可医治之理。然而，同治却不得不忍受这些对他身体根本是有害无益的装神弄鬼，最终咽气。
