1859年5月，石达开分兵两路杀进湖南，进攻宝庆（今湖南邵阳）。湘军当时正在计划进攻安徽安庆，闻讯立即全军南返，救援根本重地。
而一向用兵如神的石达开，终于遇上他一生的苦主：骆秉章。骆秉章时任湖南巡抚，他是个儒生出身的文官，对太平军充满了刻骨的仇恨，他指挥部队拼死抵抗。太平军见攻城不下，湘军主力又接连到达，无奈只好撤围而去，转道进入广西老家。
石达开前此在浙江江西福建等地，虽然也是流动作战，但基本是没打过什么败仗，都是根据形势作出转战的决策，这是第一次作战失利而被迫撤兵，对石达开部下的军心士气是一次不小的打击。
同时，由于远离天京和苏皖一带的根据地，石达开部下十数万人渐成孤军，没有补给来源，也没有稳固的基地用来休整，大军越打越疲。而石达开手下第一谋士张遂谋，却很不明智地劝说石达开更改了太平天国的官制，公然与天京政权闹成了分裂状态。
石达开部下很多太平军老战士痛心于分裂行为，纷纷离开石达开，重新返回天京，这说明太平军内部还是有一定团结力在的。但石达开既然已经走上此路，就决不再想返回天京。他进入广西后，拒绝了手下人招兵后回天京的建议，一度心灰意冷，想要归隐山林。
