正当阴丽华默默忍耐，一心辅佐刘秀的时候，刘秀却又干了件错事：公元33年，刘秀出征陇西，把洛阳的兵马都带走了，谁知洛阳发生兵变，阴丽华的母亲也在兵变中遇害。这个噩耗也成了阴丽华心中永远的痛，很多年后，她每次看到母亲的遗物，还会忍不住失声痛哭。刘秀也很内疚，还专门为阴丽华写了一首诗，诗里这样说："在我最艰辛危难的时候，是你陪在我身边，可是当我享受富贵的时候，却做了那么多对不起你的事。"
一直对阴丽华内疚不已的刘秀，对她也倍加怜爱。反倒是郭圣通，因为常年胡闹，公元43年被刘秀废掉了皇后位，改立阴丽华做皇后，连带着废掉了刘疆的太子位，改立阴丽华的儿子刘庄做太子。 做了皇后的阴丽华，更以身作则，她生活很简朴，吃穿用的，还都是旧物品，连穿的礼服，都几十年没换。做事更公正无私，严格约束自己的家人。刘秀曾想封阴丽华的哥哥当官，阴丽华却说："现在国家初建，用人更要公正无私。我哥哥没什么才能，还是让他在家做老百姓吧。"有她的表率，东汉初期官场清明，贵族们也不敢仗势欺人。
