公元前213年，李斯向秦始皇提出建议，有一些人对秦朝的历法和制度，有很多无端的批评，私下议论甚至攻击朝廷的政策，对秦国的将来有很大的危险，甚至会动摇前秦国的根本，希望对当时的文化思想进行控制，只有儒家的思想的书可以保留，只有科学文化类的书可以保留，其他的书籍都不能保留，所有持反对思想的人都要杀掉，这样才能会避免思想的混乱，造成秦国制度的动摇。秦始皇听了他的建议，采取了恶名昭着的焚书坑儒。这时他的理想已经实现，也许急流勇退，还能保全性命和家人，但是已经被权力蒙蔽了双眼，根本无法退出。
公元前210年，秦始皇去外地进行巡游，走到今河北邢台，患病而亡，此时跟随秦始皇，出去巡游的只有二皇子胡亥、李斯和赵高，三人密谋由胡亥做皇帝，有他们三人一起来统治天下；后来他们的密谋成功，胡亥就是秦二世。
秦二世继位后，宦官赵高成为宫廷总管，并掌控皇城内的所有大权，排除异己，用刑罚和杀戮进行打压对立的官员，李斯也不例外。李斯即使作为丞相，多次给秦二世提出建议，也不被采纳，甚至被有孤立的危险，李斯想要得到秦二世的信任，被赵高从中作梗，已经没有可能，逐渐的被秦二世所猜疑，多次在朝廷上斥责。
