公元前209年7月，陈胜吴广在大泽乡举行造反，9月，刘邦等起义。此时身为宰相的李斯，多次被秦二世斥责，说他没有能力来镇压这些起义，并且还被照赵高控告他与义军私通，李斯多次去拜见皇帝进行辩解，但是不被秦二世召见，甚至他反映赵高的一些问题，还被秦二世安排给赵高来调查审问。
赵高把李斯送进监狱，并诬告他叛国，对他进行了拷问，严刑逼供并以莫须有的罪名让李斯自己承认，甚至逼迫李斯自杀。李斯没有自杀，他认为自己没有叛变，问心无愧，并且以自己丞相的身份，在朝中有很高的威望，包括帮助秦始皇统一了六国，制定了很多有利于秦国富强的政策，帮忙秦二世登基，有很高的功劳，所以他苦苦哀求，能面见秦二世，都被赵高拒绝。
公元前208年，李斯被判腰斩刑，三族以内均被杀。
