第二年冬，匈奴再袭乌孙，遇大雪，生还者不及十分之一，再加乌孙、乌桓与丁令的乘势攻击，国人亡十分之三，畜亡十分之五，国力大为削弱。不久，汉军3千骑袭击匈奴，都能捕得几千匈人而还，匈奴亦不敢报复，而且更向往与汉和而不是战了。
神爵二年（前60年）统治西域的日逐王先贤掸与新任单于握衍朐醍素有矛盾，带着数万人投降汉朝。日逐王被封为归德侯。甘露三年（前51年），呼韩邪单于亲往帝都长安，俯首称臣做北藩。
汉宣帝神爵二年（前60年），匈奴日逐王先贤掸带着数万人投降汉朝，宣帝特派郑吉，发渠犁、龟兹诸国兵5万前往迎降，一直护送至京师长安，路上有逃亡者，即斩杀。郑吉破师，降日逐王，声威大震西域，宣帝乃拜之为西域都护，封安远侯兼护车师以西北道诸国。
郑吉遂在西域中心设置幕府修筑乌垒城，距阳关2700余里，统领天山南北，汉朝号令得以正式颁行于辽阔西域。西域都护的设置，不仅是汉朝王朝，更是华夏史上一个划时代的大事件。从此之后，汉匈相斗七十余年，东自车师、鄯善，西抵乌孙、大宛，西域诸国尽归汉朝之列，天山南北广袤之土、雄阔之地，终属华夏之疆、中华之域。从此，这块接近170万平方公里的国土就正式纳入了中国的版图。
