2010年8月，与TVB约满后不再续约，转战中国内地。2011年，凭借古装剧《美人心计》获得韩国首尔电视剧大奖中国区最佳男主角等奖项。2013年，因主演民国年代情感剧《烽火佳人》获得上海电视节最佳男演员提名。2014年，古装神话剧《封神英雄榜》开播，陈键锋在剧中饰演姜子牙一角。2016年，主演奇幻悬疑剧《异战》，其饰演研究所所长李云慕。2018年7月27日，主演的网络悬疑电影《狄仁杰之夺命天眼》开播，在影片中饰演狄仁杰。
2019年，陈键锋在泰国检查出患有遗传性疾病，逐渐退出演艺圈。直到2023年，网络大电影《新包青天之蝶杀》上映，陈键锋再次回归，在该影片中饰演主角包拯。
