景龙四年（710年）六月，唐中宗驾崩（传说是被韦皇后毒杀）。韦皇后立温王李重茂为皇帝，改元唐隆，以皇太后的身份临朝摄政。她派亲信控制南北衙禁军以及尚书省诸司，大肆网罗党羽，准备效法武则天，篡夺唐室江山。当时，李旦作为皇帝的叔父，被拜为太尉，与太平公主成为韦后夺位的主要障碍。韦党决意将二人置于死地。而李旦第三子李隆基则在京师暗中招揽豪杰，与太平公主密谋匡扶社稷。兵部侍郎崔日用本是韦氏一党，因惧祸将韦氏阴谋密报给李隆基。
六月二十日，李隆基在葛福顺、李仙凫等禁军将领的协助下，打着"诛诸韦以复社稷，立相王以安天下"的旗号，抢先发动兵变，杀死韦皇后、安乐公主及其党羽，而后迎李旦入宫辅佐少帝。李旦携李重茂登上安福门，安抚百姓。
当时，李隆基被拜为宰相，进封平王，并统率万骑禁军，控制了皇城内外。李重茂迫于形势，请求让位于叔父李旦。李旦起初极力推辞，后听从李隆基、李成器等人的劝说，接受了李重茂的让位。 [29] 六月二十四日，李旦在太极殿登基，第二次即位为帝。他登上承天门，宣布大赦天下，改元景云，复封李重茂为温王。
当时，李隆基建有大功，而李成器则是嫡长子，都有被立为太子的资格。李旦为此犹豫不决。李成器以"国家安则先嫡长，国家危则先有功"为由，主动辞让太子之位。刘幽求等政变功臣也大都支持李隆基。李旦遂立李隆基为皇太子。
开元四年（716年）六月，李旦在百福殿病逝，享年五十五岁。是年十月，李旦被葬于桥陵（在今渭南丰山），庙号睿宗，追谥大圣贞皇帝（《新唐书》作大圣真皇帝）。
