仅仅几年后，新的不幸就又来了。由于汉昭帝一直就身体不好，不幸于公元前74年去世，年仅20岁。由于上官皇后年仅15岁，和汉昭帝相处时间过短，所以并没有为汉室留下一男半女。因为皇后不可能改嫁，所以面对她的将是可怕的、难以逃脱的孤独生活。
之后，霍光拥立汉武帝孙子、昌邑王刘贺作为皇帝，而上官氏也升格为皇太后。刘贺继位后，并不甘心做权臣霍光的傀儡，所以大肆在朝中安插亲信，造成了旧臣们的恐慌。随后，霍光联合朝臣发动政变，废黜了刘贺。在废掉刘贺的过程中，上官太后成为了霍光的工具，使废帝行为变得更具合法性。
国不可一日无君，霍光立即找来汉武帝的重孙、戾太子刘据的孙子--刘病已作为皇帝，是为汉宣帝。从年纪上来说，汉宣帝要比上官太后大2岁；但从辈分上来说，上官太皇太后却应该是汉宣帝的奶奶。更奇葩的是，按照继位之礼，汉宣帝是以汉昭帝儿子的名义继位的。
