但袁崇焕上任督师后，决心要整治一下毛文龙。他在上任前，在与内阁大学士钱龙锡的一次谈话中，曾称上任的头等事是要拿毛文龙是问。在这次谈话中，袁崇焕杀毛之心毕见。他称毛文龙可用则用，不可用则杀。这句话的意思就是如果毛文龙听话就留着，否则就砍头。
他杀毛文龙主要原因就是想把东江实际掌控起来。在他的地盘里，决不容许有毛文龙这样不听话的将领存在。而毛文龙的存在，使东江永远都不可能被袁崇焕实际掌控。可他没有想到，在后金大敌当前的形势下，除掉毛文龙无异于自毁长城，自断臂膀，令亲者痛，仇者快。毛文龙被杀几个月后，没有了后顾之忧的皇太极率十万大军绕过关宁防线，长驱直入杀向北京，吓得崇祯急令关外的袁崇焕勤王。
袁崇焕上任后，首先截断了皮岛的商船往来，断绝了皮岛的经济来源。毛文龙就此事向崇祯抱怨，但崇祯事前曾允诺袁崇焕全权节制辖区事务，也不便过多干涉。
袁崇焕还是给了毛文龙一粒甜枣，那就是向毛文龙部派发十万军饷。毛文龙很高兴，而实质上这不过是个诱饵。
