黄道周组织"扁担军"迎战清军，这支拼凑起来的军队，全无作战经验。黄道周救国心切，他出闽入赣，进至江西广信（今上饶）。清军已经抢先一步，占领了黄道周原拟为收得基地大本营的徽州。情急之下，黄道周紧急上疏隆武帝，请求增兵益饷。郑芝龙等人丝毫不为所动，隆武帝只能着急，没有任何办法，只能坐视黄道周身陷窘境。黄道周如此临危不惧冒死出征，郑氏家族仍旧在朝中散播闲话，说黄道周交通外臣，欲谋不轨。
忧急之间，身在清军占领县城的婺源的明朝县令，是黄道周学生，他给老师发来"密信"，表示说可以充当内应，要老师一定率军前来攻取婺源。其实，这个人已经为清廷卖命。黄道周不知是计，贸然发三路兵前往。结果，半路皆被预先设伏的清军各个击破。黄道周手下仅剩三百人，战马十匹，仍旧义无反顾，直前冲杀。一战全部覆没，黄道周被擒，押入婺源县城大牢看管。
关押二个多月后，清廷下令杀害黄道周。将其押行至南京东华门时，黄道周坐地不起，高声说："这里与太祖皇帝陵寝甚近，可于此处杀我！"扭头之际，看见市坊中有福建门牌，黄道周更坚定了要受刑当地的决心："福建，皇帝正在那里，临行拜君，臣子之礼。"言毕，他南向再拜，慷慨就义。与其同死者，还有职方主事赵士超等数位弟子门人。
隆武帝再也不顾郑氏阻拦，携数千明兵"御驾亲征"从福州抵达延平，准备冒险去湖南。郑影等人忽然弃新城（今江西黎川）而逃，门户大开。郑芝龙早已暗中与清兵约降，福建各关隘均无人把守。 不久郑芝龙降清，郑成功与其父决裂，率部南下。李成栋的清军在浙江等地一路大胜，先后攻下绍兴、东阳、金华、平州，很快攻陷郑鸿逵所守的仙霞关，直入福建，攻陷建宁，直扑延平。杨凤苞称"福京之亡，亡于郑芝龙之通款"。
1646年9月29日（隆武二年八月二十一日，一说次日 ），隆武帝因清军已攻入仙霞关闻讯，逃出延平，又想取道汀州去江西。 《南明野史》称，如此危难紧急关头，酷嗜读书的隆武帝仍然"载书十车以行"， 这更拖慢了诸人的逃跑速度。
1646年10月6日（隆武二年八月二十八日），隆武帝逃到汀州。据《台湾外纪》记载，隆武帝在汀州城外关帝庙时曾被清军追上，周之藩谎称自己是隆武帝，掩护帝后逃走，自己则舍身战斗。称其手杀数十人，最后脑后中箭，坠马被杀。 清军继续追杀隆武帝，将军熊纬督二十余人格斗，最后喉咙中箭而死。隆武帝后则在逃入汀州府堂后被射死。 《南明野史》则称，隆武帝逃到汀州的转天凌晨（10月7日，八月二十九日），清军兵士一说十余人冒充明军混入汀州城，隆武帝和皇后被俘，皇后在九龙潭投水自尽，隆武帝则崩于福京天兴府（一说是绝食自尽 ）。 但据《清实录》的记载，隆武帝是在汀州遇害的。 《小腆纪传》亦说隆武帝是在到达汀州后的次日被清军偷袭而遇害，但所载日期及经过略有不同。 其他说法及相关辨析，详见本词条的"相关争议"部分。
隆武帝享年四十四岁，死后不久，天兴府陷落，阳曲王朱敏渡、松滋王朱演汉、翼城王朱弘橺、奉新王朱常涟遇害。十月辛卯漳州陷落。弟弟唐王朱聿鐭在十一月在广州继位，改元绍武，是为明文宗。
