汉武帝的最后一战从公元前99年开始，持续到公元前91年，在这近10年的时间时，汉朝几乎没有胜算。
公元前99年，汉武帝派李广利率3万骑兵从酒泉出发，派李陵（李广之孙）率5000步兵从居延遮虏障出发，进攻匈奴。李广利于匈奴左贤王于天山脚下激战，最终杀敌万余，自损2万有余。而李陵于浚稽山陷入匈奴主力包围，激烈数日，兵败投降，只有400余名汉军逃回汉境。
公元前97年，汉武帝命李广利、强弩都尉路博德、游击将军韩说、因杅将军公孙敖分四路，总合骑兵、步兵共计21万，分别从五原与朔方出兵杀向漠北。且鞮侯单于主动迎战，汉军失利而归。
公元前91年9月，匈奴狐鹿姑单于（且鞮侯之子）率兵入侵上谷、五原。李广利率7万人马出五原、御史大夫商丘成率兵2万出西河，重合侯马通出西河，共击匈奴。狐鹿姑单于撤到郅居水列阵迎战。李广利到达郅水居后同匈奴左贤王、左大将军部展开激战，杀敌无数。由于当时李广利得到妻子因巫蛊案被囚的消息，所以想扩大战果替妻赎罪。结果又被狐鹿姑单于反败，李广利只好投降匈奴。
