建武二十四年（48），武陵郡（郡治在今湖南常德）五溪蛮起兵叛汉，武威将军刘尚率军征讨，结果全军覆没。
马援请求出征，当时他已经62岁。光武帝体恤他年事已高，没有答应。马援于是说："臣尚能披甲上马。"之后翻身上马，据鞍捋须，威风凛凛。
于是光武帝派马援率大军4万南征。马援率大军到达武陵，大破叛军主力，叛军余众逃进深山。马援率军追击，选择了路近而险峻的进军路线，准备直插叛军身后。
可汉军攻到了叛军的老巢，却遭到叛军居高临下的阻击，久攻不克。当时正值盛夏，天气酷热，瘟疫爆发，许多汉军将士包括马援在内都染上了疾病。
