朱元璋去世后,解缙到京城吊丧。此时,先前与他结怨的大臣袁泰趁机在朱允炆面前说他的坏话,导致他再次被贬谪。直到1402年,董伦深得朱允炆信任,在皇帝面前替解缙说了不少好话,他才得以回到京城任职,担任内阁首辅。
靖难之役结束后,燕王朱棣成了明朝新一届帝王,解缙深受器重,曾奉命主编《永乐大典》,多次受赏。他官场最得意的时候,是在1404年升任为翰林学士兼任右春坊大学士。只要内阁提出的建议,朱棣都虚心采纳。另外在立太子时,朱棣是想立二儿子朱高煦为继承人。但解缙阻止了他,说自古以来都是立长子为太子,天下归附,如果立次子为太子,必定会引起争端,先例一开很难收场,难有安静的日子。最终,朱棣还是立了大儿子为太子,可见解缙有多受宠。
因为立太子一事,让朱高煦非常憎恨解缙。恰逢他奉命率军讨伐安南,解缙想劝阻朱棣收回成命,却没有成功。此后,朱高煦更受皇帝的宠爱,礼秩超过了嫡亲规定,而太子表现令皇帝不满意。解缙上疏劝阻皇帝说:"启争也,不可!"他的话令朱棣大怒,说他是在离间骨肉,渐渐不再重用他了。之后,朱高煦多次嫁祸解缙,以此离间他和皇帝之间的感情。1410年,朱棣因北征离开了京城,前来汇报政事的解缙见不到皇上,只好觐谒太子后就离开了。朱高煦以此为借口,在皇帝面前诬陷解缙说"解缙趁着父皇您外出,私下见太子,此举无人臣礼!"朱棣很生气,下令逮捕了解缙。
1415年正月,锦衣卫都指挥佥事纪纲向朱棣汇报犯人的名单,皇上看到解缙的名字后问:"解缙还在啊?"锦衣卫都是人精,明白了皇上的意思。回去后,他就把解缙灌醉,然后将其拖到雪地里埋起来。就这样,48岁的解缙被活活冻死。他死后,家被抄,妻儿被流放到非常寒冷的辽东。