朱元璋去世后，解缙到京城吊丧。此时，先前与他结怨的大臣袁泰趁机在朱允炆面前说他的坏话，导致他再次被贬谪。直到1402年，董伦深得朱允炆信任，在皇帝面前替解缙说了不少好话，他才得以回到京城任职，担任内阁首辅。
靖难之役结束后，燕王朱棣成了明朝新一届帝王，解缙深受器重，曾奉命主编《永乐大典》，多次受赏。他官场最得意的时候，是在1404年升任为翰林学士兼任右春坊大学士。只要内阁提出的建议，朱棣都虚心采纳。另外在立太子时，朱棣是想立二儿子朱高煦为继承人。但解缙阻止了他，说自古以来都是立长子为太子，天下归附，如果立次子为太子，必定会引起争端，先例一开很难收场，难有安静的日子。最终，朱棣还是立了大儿子为太子，可见解缙有多受宠。
因为立太子一事，让朱高煦非常憎恨解缙。恰逢他奉命率军讨伐安南，解缙想劝阻朱棣收回成命，却没有成功。此后，朱高煦更受皇帝的宠爱，礼秩超过了嫡亲规定，而太子表现令皇帝不满意。解缙上疏劝阻皇帝说："启争也，不可！"他的话令朱棣大怒，说他是在离间骨肉，渐渐不再重用他了。之后，朱高煦多次嫁祸解缙，以此离间他和皇帝之间的感情。1410年，朱棣因北征离开了京城，前来汇报政事的解缙见不到皇上，只好觐谒太子后就离开了。朱高煦以此为借口，在皇帝面前诬陷解缙说"解缙趁着父皇您外出，私下见太子，此举无人臣礼！"朱棣很生气，下令逮捕了解缙。
1415年正月，锦衣卫都指挥佥事纪纲向朱棣汇报犯人的名单，皇上看到解缙的名字后问："解缙还在啊？"锦衣卫都是人精，明白了皇上的意思。回去后，他就把解缙灌醉，然后将其拖到雪地里埋起来。就这样，48岁的解缙被活活冻死。他死后，家被抄，妻儿被流放到非常寒冷的辽东。
