崇祯四年（1631），左懋第出任陕西韩城县令，这是一个饱受贼寇侵扰的地方，短短几年，左懋第凭借自己的文韬武略，先行剿匪御寇，之后全力救灾，他说"民不安其生，吏难尽其职"，以拯救饥民为己任，把百姓疾苦放在第一位，从而化解了极为严重的社会危机，是难得的好官、清官。他也因此备受崇祯皇帝的赏识。但没过多久，崇祯皇帝被逼上吊自杀，明朝也从此灭亡。但左懋第为国为民之心依旧。于是，他入仕由福王朱由崧在南京建立的南明政权，担任兵部右侍郎兼御史。
清军入关之后，南明政权为求偏安，准备向入关的清廷割地求和。左懋第反对议和，力主对抗清廷。但南明政府一心只求议和，甚至派左懋第也北上担任议和大臣。
左懋第知道此行与虎谋皮，凶多吉少，但他依然义无反顾地踏上了北上的路途。果然不出其所料，清廷根本就没把南明朝廷放在眼里，而其他同僚悉数为清廷所收买。清廷不断威逼利诱左懋第，但无论是高官侯爵还是美女钱财，左懋第均不为所动，并怒斥清廷的丑恶嘴脸。期间清廷派了洪承畴、李建泰，甚至是已投清廷的堂兄左懋泰来劝降，均被左懋第骂得狗血喷头，羞愧而退。
