东晋南北朝时期，汉中一直统属于南朝，成为抗击北方胡人政权的前线
西晋八王之乱后，巴氐首领李特率领难民首先在汉中反叛，称大都督。李特在南下攻打成都时死去，他的儿子李雄攻下成都后称成都王，又派大军北上汉中攻取梁州，306年在成都称帝建立成汉，领土包含益州、梁州地区，四十年后被东晋大将恒温灭亡。
在东晋南北朝时，秦岭成为抗击北方胡人政权的前线，一直到南梁前期南朝基本守住秦岭、大别山、淮河一线，使南方汉人免遭胡人屠杀。南梁"侯竟之乱"后，镇守益州的萧纪为了同萧泽争夺帝位，率领益州兵出川东征江陵，这时候西魏的太师宇文泰乘益州空虚，派大将尉迟?攻入成都，顺利的占领了益州。而萧纪攻占江陵后进行短暂称帝，便被梁元帝消灭。
隋朝时为避杨坚的父京杨忠的讳，将汉中郡改为"汉川郡"。唐朝贞观年间设立山南道，管辖范围相当于现在的陕南地区。唐睿宗时又将山南道分为山南东道和山南西道，汉中盆地属山南西道，安康盆地属山南东道。到了唐朝兴元年元年，唐德宗因陉州兵变逃到汉中避难，受到汉中百姓的热情款待，离开时下诏将梁州升为兴元府，治所在南郑县。
