早在南京行将陷落之前，一片混乱。豪门富室、达官贵人纷纷卷起金银细软仓皇出逃。五月十一日黎明，钱谦益乘轿来到马士英家，准备商讨守城大计。但见马家门庭纷然，一派忙碌慌乱景象。不久，马士英便从屋里出来了。只见他小帽快鞋，一身便装。"想逃跑，胆小鬼！"钱谦益在心里暗骂一声，正要搭话，只见马士英向钱谦益一拱手，说："惭愧，惭愧。我家有老母，看来不能随你一起殉国了。"随后，他带着他的老母和十儿车金银财物，在四百多名家丁亲兵的簇拥下仓皇逃走。
由于马士英平日作恶多端，因此他不论走到哪里都遭到人们的唾骂和白眼。
路人见了都像躲瘟神一样纷纷回避。逃至乡下，家家户户都赶紧关上大门，闭门不出。马士英连水都难讨到一杯，更别说吃饭问题了。他逃至广德府（今属安徽），知府赵景如坚决拒绝马士英入城。马士英苦苦哀求，但无济于事，只好指挥护卫攻破城门，才得以入城。
在处处遭受冷遇后，马士英又想投奔鲁王朱以海，遭到鲁王手下大臣的一致反对。于是他又转而投向盘踞在福建的另一个南明小朝廷隆武政权，但同样遭到拒绝。
马士英处处碰壁，在走投无路的情况下结束了罪恶的一生。关于马士英的死史书上说法不一。一说他在方国安军队被击败后与阮大钺一起投降了清军，被斩于延平（今福建南平）城；一说他逃到台州（今浙江临海），躲进四明山削发为僧，终被清军俘获。清军剥掉他的皮，装上草，树立在路旁，供路人谴责、唾骂。不管怎样说，有一点是可以肯定的，即马士英未得善终。
