宇文毓不甘心做傀儡，结果被宇文护毒杀
明帝手中虽然没有半点实权，但他并不甘心做傀儡皇帝，只要有机会便展现出强烈的亲政欲望，希望宇文护能早些交权。宇文护见宇文毓明敏有主见，并且不甘心受他挟持，心中甚是忧虑，在思索良久后，最终决定将他暗杀。
武成二年（560年）四月，宇文护授意亲信、膳部下大夫李安在膳食中投毒（"护乃密令安因进食于帝，加以毒药。"见《周书·卷四》），将明帝毒死。明帝在位4年时间，遇难时年仅27岁。就这样，在4年时间里，宇文护接连弑杀西魏恭帝、北周孝闵帝、明帝3位皇帝，堪称南北朝最疯狂的权臣。
明帝驾崩之前，口授遗诏传位于四弟宇文邕，是为北周武帝。鉴于孝闵帝、明帝的前车之鉴，武帝即位之初采取守势，尽量在宇文护面前装出一副软弱不堪的模样，由此成功地躲过毒害。然而武帝虽然貌似软弱可欺，但在暗地里却一直在进行着培植亲信的工作，并耐心地等待诛杀堂兄的良机。这个日子，他苦熬了整整12年时间。
