建安十三年，公元208年，荆州牧刘表去世。刘表的小儿子投降曹操，后被曹操所杀，曹操占领荆州，得水军十万人，正打算顺流而下扑灭江东，统一中原。此时孙权面临一个艰难的抉择，是与曹操抗争到底？还是乘早投降？在周瑜的鼓动下，孙权与刘备形成联盟，共同抗击曹操。
赤壁之战，曹操惨败而归，因此才有了苏东坡那句夸耀周瑜的词--"谈笑间，樯橹灰飞烟灭。"如果不是周瑜出谋划策，为孙权分析天下大势，坚定了孙权与曹操斗争到底的决心，就算是诸葛亮再有本身，刘备恐怕也被曹操给灭了。
世人皆以为赤壁之战是诸葛亮的功劳，却不知周瑜才是总指挥。曹操兵败之后，退回南郡，周瑜率军一路追击，曹操留下曹仁驻守江陵，自己带着大部队回到北方去了。赤壁之战，孙刘联军完胜，奠定了三分天下的格局。
周瑜与程普进攻南郡，与曹仁隔江相对，仗还没有打起来，周瑜派遣甘宁前去攻打夷陵，甘宁被曹仁分兵围困。周瑜亲率大军前往相救，解围甘宁，约定与曹仁克日大战，周瑜亲自骑马督战，被流矢射中左胁，伤势严重。周瑜强撑着与曹仁展开大决战，大破曹仁。
孙权拜周瑜为偏将军，领南郡太守，屯兵江陵。周瑜上疏孙权，刘备始终是个祸患，不如早除之。孙权迫于曹操的压力，没有听从周瑜的劝告。
