在打完齐国之后，在韩信的调遣之下又去前往鲁地攻打楚国残部的军队。在灌婴的穷追猛打之下拿下了淮南的城池，直到打到广陵。在之后与项羽的正面交锋中击败了项声等人并且斩获敌方将领的人头。灌婴所带领的队伍节节胜利，之后拿下了项羽的重地彭城俘获了楚国的重要大臣，将周围的几个县城也统统拿下。
在最重要的垓下之战中，刘邦取得了楚汉战争中最终的胜利，而灌婴负责对项羽穷追猛打。在这场战役中，刘邦打算与韩信和彭越一起进攻项羽，但是韩信和彭越却没有按照约定出现，最后刘邦在张良的建议下许二人土地和异姓王，二人才出兵相助，这也为后来二人谋反被杀埋下了隐患。
汉军一共五路人马，共计六十多万人对项羽发动了总攻，项羽抵挡不住困守在垓下。项羽的处境十分困难，缺少足够的粮草和支援，注定是失败的结局。项羽决定拼死突围，灌婴在后边穷追不舍，到了阴陵城东的山上时身边仅仅剩下了二十多人。直至最后逃到乌江边死战自刎，可以说灌婴最后收割了项羽。
在刘邦统一天下以后，灌婴继续发挥着不可或缺的作用。其中在讨伐谋反的韩信队伍时，身先士卒，杀死了代国的丞相，拿下了楼烦的几座城池，并且成功的打败了韩信部队里凶悍的匈奴骑兵。
