早在万历八年（1580年），大同、太原等地便曾爆发过一次规模巨大的瘟疫，史料记载"大同瘟疫大作，十室九病，传染者接踵而亡，数口之家，一染此疫，十有一二甚至阖门不起者"。
而到了崇祯六年（1633年），山西再度爆发瘟疫（鼠疫），而由于百姓们逃难，瘟疫开始迅速向周围地区扩散。崇祯九年（1636年）至崇祯十年（1637年），蔓延至陕西榆林府、延安府；崇祯十三年（1640年），蔓延至河北顺德府、河间府和大名府；崇祯十四年（1641年）七月，蔓延至京师地区；崇祯十五年（1642年），蔓延至天津。同时，鼠疫于崇祯十七年（1644年）春开始由腺鼠疫转换为肺鼠疫。
关于这场瘟疫造成的死亡人数，目前尚无准确记载，但《崇祯实录》却记载"京师大疫，死亡日以万计"，"病者吐血如西瓜水立死。死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者"，可见当时瘟疫的严重程度，而根据史学家的推测，万历和崇祯年间的两次大瘟疫，至少造成了陕、晋、冀上千万人的死亡，仅北京的死亡人数便高达20万以上。
