从某种意义上来说，李善长称得上帝王之师，而且他的儿子还娶了公主，又成了皇亲国戚，当时的李家无比显赫。木秀于林风必摧之，有些大臣就看着眼红，经常在皇帝面前说他的坏话，甚至诬陷他目中无人，连朱元璋都不放在眼中。
朱元璋的疑心本来就很重，曾经的那些功臣有的已经病死，有的被处死，尚在人世的不多了，而李善长则是其中之一，他的存在让朱元璋感到不安。洪武二十三年，京城上空的天象异常，负责此事的大臣占卜的结果让朱元璋寝食难安。
几乎同一时间，御史等大臣纷纷弹劾李善长，各种理由都有，最致命的则是说他与当年的胡惟庸是同伙，对朝廷有异心。朱元璋立即下旨将李善长抓来起来，同时被抓大还有吉安侯陆仲亨、平凉侯费聚、南雄侯赵庸、荥阳侯郑遇春等人，随后就把他们全部处死，手腕是相当的狠。
在众人被砍头之前，陆仲亨破口大骂道："朱元璋，咱弟兄跟你出生入死，为你打下了江山，你却卸磨杀驴、无情无义。"李善长痛骂了陆仲亨，并且冲着他愤怒地喊出2句话："你凭什么骂陛下，砍头有什么大不了，不要大吼大叫。陛下是千年不遇的豪杰，他当皇帝是天意，这样做没错，换作是我当皇帝，也会杀了我这个李善长，还有你陆仲亨。"
李善长的这两句话，可谓是字字扎心，侍卫把这番话告诉了皇帝，朱元璋的眼角流出泪水，可能内心有些愧疚。就在此时，士兵把李善长的侄孙女带到朱元璋身边，李善长被诛九族，侄孙女也在九族之列，回味着李善长死前的那番话，顿生怜悯之心，把他的侄孙女放了，并收养在宫中，也算是对李善长的一种安慰吧。
