明朝从来就没有实际控制过新疆地区。并且清朝建立后的一百多年，都没有将新疆纳入领土范围。
明朝灭亡时，新疆大部分地区由叶尔羌汗国控制。叶尔羌汗国是1514年建立，是由察合台汗国演变而来。后新疆北部的准噶尔汗国势力逐渐壮大，1680年噶尔丹率兵灭亡叶尔羌汗国，因此新疆地区全部被被准噶尔汗国控制。
后噶尔丹在沙俄的怂恿下，入侵内蒙，与清军发生军事冲突。1690年，康熙皇帝发兵10万亲征噶尔丹，噶尔丹兵败溃逃。1695年，噶尔丹卷土重来，康熙皇帝再次亲征，歼灭准噶尔军，噶尔丹狼狈逃跑。1697年，康熙再次亲征，噶尔丹服毒自杀。然后他侄子继位，准噶尔汗国再次发展壮大，1716年，入侵西藏，灭亡统治西藏的硕特汗国，当时是清朝的藩属。清军两次由青海出兵，才赶走准噶尔军。清朝从此开始实际控制西藏地区，后虽然出现叛乱，都被清朝荡平。
