但随着张献忠入川以后，明军的麻烦越来越多，杨嗣昌为了给自己开脱，上书说:"亲见随行步兵跋涉之苦，马骡倒损之多，臣亦心忧身病，憔悴支离，无复人理。…………岂期蜀兵之脆，将领之愚。…………即客将李国奇、贺勇、张应元与署镇方国安等梓潼一战，亦不隄防贼'打倒番'，而先胜后败，得不偿失。"
崇祯十四年正月初四日，张献忠、罗汝才部义军从巴州起营，攻克通江县，明督师大学士杨嗣昌一面命令总兵猛如虎等加紧追击，一面连续九次檄调驻扎在湖北郧阳地区的左良玉部进川堵截。这一次，杨嗣昌已经穷途末路了，精兵已尽，农民起义军势如破竹，攻克襄阳，杀死襄王。
与此同时李自成攻克洛阳，杨嗣昌在这时十分绝望。在给湖广巡抚宋一鹤的信中哀鸣道："天降奇祸，突中襄藩。仆呕血伤心，束身俟死，无他说矣。"
崇祯十四年三月初一日，杨嗣昌死于湖北沙市徐家花园。可是关于他的死因却扑朔迷离。《绥寇纪略》记载他是自缢，但是他的孩子却在《孤儿吁天录》里说父亲是病死，史学界也一直有争论，但是可以知道的是他死前内心十分痛苦，年少有为却晚年无能。
