后来曹变蛟被派到关内作战，他牢牢盯住李自成的队伍，无论李自成的队伍出现在哪里，他都会率众紧随其后。经过27天的追击，曹变蛟还是一鼓作气把李自成的军队打得溃不成军，最后李自成只带走了7个骑兵逃跑。曹变蛟的英勇顽强让他荣升左都督。
1640年，锦州告急。曹变蛟随洪承畴守宁远。洪承畴错误的指挥策略让军队被清军包围。当时坐镇指挥清军的是皇太极。1642年9月，曹变蛟抱着必死的想法发起反击。他带领精兵突袭正黄旗大营，斩杀大量清兵，让对方是溃不成军。皇太极都对曹产生畏惧，他几乎被曹变蛟活捉。清军的援军赶到才解了围。
曹变蛟与清军的这一战，《明史》却没有详细记载，这也是曹变蛟为何名声不太响的原因。1643年，清军攻打松山城，明军八千人被处死，其中也包括已经重伤的曹变蛟，三十四岁的他为国捐躯。
