这场鼠疫，始自万历年间。中国气候陷入了诡异的小冰河期，干旱寒冷的天气，致使农作物无法生长，全国性的饥荒爆发。难民流离失所，横尸遍野，细菌滋生。老鼠肆意逃窜，啃食死尸，传染病一蹴而就。崇祯六年，鼠疫在山西爆发，并随着李自成军队，传播到了河南、江苏。崇祯十三年，顺德府、河间府大疫。崇祯十六年，通州、昌平州、保定府大疫，随即传入北京。
《明季北略》中记载："街坊间小儿为之绝影，有棺、无棺，九门计数已二十余万"。另有史书记载，"京师瘟疫大作，死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者"，尤其是春夏之季，达到顶峰。加之，北京春夏干燥，人满为患，为鼠疫的大肆传播，提供了"绝佳"的场所。"鞭一人起，一人复卧入故"，人心涣散。
崇祯十七年，李自成率大顺军东进，时值北京城鼠疫高峰期。起初，李自成并未真的想夺取明政权。原因在于，明朝历来重京畿而轻外省，北京城防尤为坚固。即便他一路斩杀，也不过仅占有山西罢了。况且，李闯军队无论是在军备，还是数额上，都不敌明军。尤其是宁武关损兵折将之后，若非大同守军来降，大顺军或许已改道回府，更不必说直逼京师。因而，他在东进路途中，曾几次辗转反侧，犹豫不决。直到兵临城下之际，他仍派太监杜勋与崇祯议和，"议割西北一带分因而王，并犒劳军银百万，退守河南" ，"愿为朝廷内遏群寇，尤能以招兵助制辽藩，但不奉诏与觐耳"。
