正是因为这个原因，楼兰就一直被中原人憎恨。汉昭帝元凤四年，汉朝派遣刺客傅介子去前往兰，将安归刺杀，并且立尉屠耆为新的国王，将楼兰改名为鄯善。
为了防止匈奴人再度来袭，朝廷专门派出了一支汉军在那里屯田守备。神爵二年（前60），为了加强对西域的统治，汉宣帝下令设置西域都护府，楼兰便是其中一员。
此后很长一段时间里，楼兰都依附于中原政权，它先后臣服于曹魏、西晋、北凉、前秦等，还依靠着中原的支持发展壮大，一度成为西域最强盛的七大政权之一。
北魏太平真君六年（445）时，热衷于开疆拓土的太武帝为了更加通畅地连接中原和西域，选择了消灭楼兰。太平真君九年（448），存在约六百年的楼兰古国彻底宣告灭亡。
