1644年4月，李自成亲率10万大顺军征讨吴三桂，双方在山海关前发生了一场激战，后来由于清军的介入，李自成大败而归。驻守在京师的大顺军仍有数万之众，李自成不思组织防御，而是杀了吴三桂全家发泄心中愤恨。然后在紫禁城放了一把火，带领兵马向西安方向撤退。此时的大顺军已经民心尽失，而更严重的则是军中开始出现了严重的内讧。所以在吴三桂及清军的一路追击下，大顺军逃的逃、散的散、投降的投降，根本就没有组织起来像样的反击。
李自成率部撤回西安之后，又率部向南撤退，进入湖北境内。而此时的李自成又犯了战略性错误，跟南明的小朝廷又交上了手，这对于本就处于劣势的大顺军来说，可谓是雪上加霜，加速了大顺政权的灭亡。
最终，在清军的穷追猛打之下，大顺军的主力被包围在江西九江附近。其主要将领或被俘、或战死，大顺军几乎全军覆没。李自成只带着一万余人逃出重围，在九宫山一带销声匿迹了，自此也宣告了大顺政权的覆灭。而李自成的下落，也成了一个尚待解开的谜团。
李自成的迅速崛起，靠的是顺应民意，得到了群众的普遍支持。而之后的迅速灭亡，则是在本该继续顺民意、平战乱的时候，过于贪恋权力、金银和享乐，最终失去了民心，丢掉了近在咫尺的最终胜利。
