周瑜病危，写信给孙权推荐鲁肃代替自己。孙权任命鲁肃接替周瑜统领军队。周瑜私属部队四千多人以及原来的奉邑四县全都转归鲁肃所有。
益州牧刘璋法度纲纪颓败废弛，周瑜甘宁等人曾劝孙权借机攻取蜀地。孙权就此事征询刘备的意见。刘备也想夺取益州，他希望孙权能不去攻打益州。孙权答应了刘备的请求。但是后来刘备却向西进军，图谋吞并刘璋，留关羽镇守荆州。孙权明白刘备的意图后勃然大怒骂道：狡猾的东西竟敢耍弄诈术！孙权对刘备深为不满。
这时鲁肃与关羽邻界统兵，彼此疆土犬牙交错，双方多次发生摩擦。鲁肃为了顾全大局总是以友好的姿态安抚双方。刘备平定益州后孙权请刘备归还荆州中的长沙、零陵、桂阳三郡，刘备不肯。孙权派吕蒙率军进取，长沙桂阳二郡望风归附，唯有零陵太守郝普坚守不降。刘备得知亲自引兵五万从成都赶回公安坐镇，同时派关羽率军三万争夺三郡。孙权也从秣陵进驻陆口，派鲁肃率领一万人屯守益阳和关羽对抗。
鲁肃为了大局邀请关羽相见，提出各自将兵马布置在百步以外，只有将军们各带单刀赴会。鲁肃做出决定后他的部下怕出变故都劝鲁肃不要轻蹈险地。鲁肃毫无畏惧，毅然赴会。
