鲁肃刚到夏口就听说曹操已向荆州进兵。鲁肃日夜兼程，等他到了南郡刘表的儿子刘琮已经献出荆州投降曹操。刘备准备南撤渡江，鲁肃就去找刘备。鲁肃在当阳长阪与刘备相遇。鲁肃希望刘备与东吴联合，共抗曹操。刘备听了鲁肃的建议决定合力抗曹。这时诸葛亮正跟随着刘备，鲁肃对诸葛亮说我是你哥哥的朋友，两人当即结下交情。刘备率军进驻夏口，派诸葛亮随鲁肃去见孙权。
孙权得知曹操准备渡江东侵就召集众位大臣商议，大臣们都劝孙权降曹。只有鲁肃不发一言。孙权起身入厕，鲁肃跟到屋檐之下。鲁肃给孙权说了他投降曹操会有什么后果。孙权听后再也没有投降曹操的想法了！
此时周瑜正在外地，鲁肃劝孙权将他召回。周瑜的主张更坚定了孙权抗曹的决心。孙权让周瑜主持战事，任命鲁肃为赞军校尉帮助周瑜运谋划策。他们最终在赤壁大败曹军。
赤壁之战后孙权更加倚重鲁肃，孙权把鲁肃称作自己的邓禹。后来刘备派人拜见孙权请求借荆州。吕范等将领劝孙权扣留刘备，周瑜在外地也上疏陈说此意。只有鲁肃从全局考虑让孙权把荆州借给刘备，以孙刘联合共同抗曹。孙权同意了鲁肃的主张。曹操听说了孙权借荆州给刘备的消息时他正在写信，震惊之下，落笔于地。
