一次，马氏生了场大病，久治不愈，家里人都很着急，于是找来了一个相士，为其占卜凶吉。结果相士却说："别担心，此女虽然患有此疾，但日后必然大富大贵。"其后，马氏一族又为马援的三个女儿占卜，最终得出结论："小女儿贵不可言，所有人都要向他称臣。只可惜他一生注定无子，不过只要抱养他人的儿子，仍能保全富贵。"
对于这个占卜结果，马氏一族又惊又喜，于是立即将小女儿送入太子宫。由于马氏气质淡雅，举止得当，很快便受到了皇后阴丽华的喜爱。最终，马氏成为了太子刘庄的太子妃，当时她不过13岁。
在太子宫，马氏奉承阴后，傍接同列，礼则修备，因此得以"上下安之"。刘秀去世后，刘庄继位，是为汉明帝。当时，由于马氏无子，因此一直没有被册立为皇后。但是她的婆婆、阴丽华太后却说：
