至正十二年（1352年），八岁的沐英被朱元璋收留，认沐英为义子。至正二十二年（1362年），十八岁的沐英开始担当军事要任。被朱元璋封为帐前都尉，镇守镇江；后提拔为指挥使，守江西重镇广信（今上饶）。至正二十七年（1367年），朱元璋派水军和陆军取福建，沐英领兵自西进攻，攻破江西、福建交界处的分水关，占领崇安（今武夷山市），又攻破闵溪十八寨，俘虏陈友定部将冯谷保。朱元璋命他镇守建宁（今福建建宁县），节制福建三卫。
洪武三年（1370年），沐英被授镇国将军，任大都督府佥事；次年升大都督府同知。大都督府是明初军事中枢，掌天下兵马。沐英年纪虽轻，在府中七年，处事果断，解决问题明快，毫无遗漏，马皇后多次称赞他的才干，深得朱元璋器重。
洪武九年（1376年），沐英担任征西副将军，跟随卫国公邓愈出征吐蕃。洪武十年（1377年），邓愈、沐英领兵至甘肃、青藏，分三路前进，进攻川藏，一直打到昆仑山。得胜而回，没有久留。回师途中邓愈去世，沐英率领军队返回，因军功获封开国辅运推诚宣力武臣、荣禄大夫、柱国、西平侯。洪武十一年（1378年），沐英为征西将军，与蓝玉等统兵征伐西番。开始的时候在土门峡取得胜利，再进攻到洮州（今甘肃省临潭县），俘虏西番十八族头领阿昌失纳。又在东笼山筑城，擒获酋长三副使瘿嗉子等，平定朵甘纳儿七站，拓地数千里，俘获男女二万、各种牲畜二十余万。
洪武十三年（1380年），沐英又奉命率兵进击屯兵和林的一支残留元朝势力。沐英由亦集乃路（今内蒙古额济纳旗）渡过黄河，翻越贺兰山，经过流沙，用了七天到达距敌营五十里处。沐英分兵四路前进，一路从后面偷袭敌人，两路左右夹击，沐英亲率精骑正面冲击，四面合围，一举战胜，俘虏元朝亲王数人。洪武十四年（1381年），沐英领兵出古北口，随大将军徐达北征。沐英独当一面，攻取公主山长寨，攻克全宁四部，然后渡过胪朐河，俘虏知院李宣及部众。
洪武十四年（1381年），朱元璋以傅友德为帅，蓝玉、沐英为副，率军三十万征讨云南的元朝残部。沐英随傅友德等率主力先进逼曲靖。元朝梁王派达里麻率十万军队前去抵御。沐英等人率领士兵冒着雾前进，迅速到达曲靖。明军突然出现，达里麻大惊。当时达里麻军列阵白石江一岸，明朝军队在另一岸。沐英献计摆出渡江的样子，临江而立，另派几十人从下游潜渡，到达对岸后鸣金吹角，大造声势，致使达里麻军阵势开始动乱，明朝军队趁机渡江。明军登岸后与达里麻的军队展开大战。达里麻大败被俘，元梁王闻讯自杀。沐英、蓝玉率兵直逼昆明，昆明不攻自破。盘踞云南的残元势力被消灭。
