至正十二年（1352年），汤和参加了郭子兴的红巾军，他因作战勇敢而被封为千户之职。之后汤和邀请儿时伙伴朱元璋参加义军。于是，朱元璋投奔了郭子兴的红巾军。朱元璋入伍后，因功被提升为镇抚之职，级别在汤和之上。
至正十三年（1353年），汤和随朱元璋进攻大洪山，攻克滁州，被授为管军总管。又随朱元璋攻取和州。至正十五年（1355年）六月，汤和随朱元璋平定太平，缴获三百匹战马。在攻击陈野先时，汤和被飞箭射中左大腿，他将箭拔出后继续投入战斗，最后与诸将擒拿住陈野先，攻占了溧水、句容。至正十六年（1356年）三月，汤和随军平定集庆（今南京），立下了功勋。平定集庆后不久，汤和又跟随徐达攻取镇江，晋升为统军元帅，其后又率领军队出行巡察奔牛（今常州）、吕城（今丹阳），降服陈保二，攻取金坛、常州，然后汤和以枢密院同佥的身份驻守常州。
张士诚屡次出兵侵犯常州，汤和全都将他们击退，并俘虏敌人数以千计。随后，汤和进取无锡，大破吴军于锡山，晋升为中书左丞；又以水师打败张士诚的水军打败，俘获千户四十九人，被授以平章政事。汤和率军援救长兴，与张士信战于城下，城中出兵，与汤和一起夹击，大败敌军，俘获士兵八千人；解围之后，汤和率军返回，讨平江西诸山寨。永新守将周安反叛，汤和率军进攻，将其打败，连破其十七寨，然后围城三月，攻克永新，捉拿周安，并将他献给朱元璋，然后还守常州。至正二十五年（1365年），汤和随大军讨伐张士诚，攻克太湖水寨，攻下吴江州，攻克平江。
至正二十五年（1365年），朱元璋称吴王，封汤和为左御史大夫兼太子谕德。至正二十七年（1367年），汤和被授为征南将军，与副将吴祯征讨方国珍。攻下余姚、上虞，攻取庆元。方国珍逃亡入海，汤和率军追击，将其打败，俘获敌军大帅二人，海船二十五艘，斩首无数，然后回军平定各城。汤和派使者招降方国珍，方国珍投降，汤和获得士兵二万四千人，海船四百多艘，浙东地区全部平定。汤和又与副将廖永忠一起前去讨伐陈友定。洪武元年（1368年），汤和又攻占延平，擒获陈友定，将其押送京城。
洪武三年（1370年），明军北伐，汤和受命在明州造船运粮。之后，汤和被授以偏将军，跟随大将军徐达西征，与冯胜一起攻取泽、潞、晋、绛诸州郡。同年五月，汤和随徐达攻占兴元（今陕西汉中）。洪武四年（1371年），汤和率军进入潼关，平定泾州、庆阳，将守将张良臣俘获斩首。汤和被授征西将军，与副将军廖永忠一起率水师溯江伐蜀。傅友德率军从北路伐蜀。最终平定蜀地明夏政权。但汤和功劳不及傅友德、廖永忠。
