后来，在离开扬州后，韩琦又到郓州（今山东境内）、定州（今河北境内）任职，抚治北疆。在定州时，他恩威并重，整治地方和军队，迫使契丹归还了被侵占的土地，又赈济救活饥民数百万，因此得到了仁宗的褒奖。
1058年六月，韩琦升任同中书门下平章事、集贤殿大学士，成为宰相。1061年八月，又以原职进拜刑部尚书、昭文馆大学士、监修国史，封爵仪国公。自此他担任宰相十年。
韩琦任宰相后，首先成功说服了患病的仁宗立储，立其堂兄濮安懿王赵允让之子赵宗实（赐名赵曙）为皇太子，是为英宗。1063年，仁宗驾崩，英宗即位，韩琦尽心辅佐，先是帮助其化解了与太后的隔阂，其后还就边防问题向英宗陈说方略，并在西夏进攻宋城时建议"停岁赐，绝和市"，遣使向西夏问罪。英宗按其意见行事，西夏王李谅祚果然上表谢罪。英宗得到消息后，看着韩琦说："一如你所料。"
1067年正月，英宗驾崩，神宗即位，韩琦授职司空兼侍中，为英宗山陵使。因为他辅佐了三朝皇帝，所以有人担忧他专权，并弹劾他。韩琦因此请求离职，但神宗不允。然而，在英宗安葬后，韩琦不再入中书任职，坚决辞去官位。神宗只得含泪将其降职，但却提拔其儿子韩忠彦为秘阁校理。
1069年，王安石出任宰相，进行变法，并颁行"青苗法"等。韩琦几次上疏表示反对。神宗曾拿出他的上疏给宰相大臣们看，说："韩琦是真正的忠臣，虽然人在朝外，仍不忘记朝廷之事。"韩琦的上疏一度让神宗想停止变法，但在王安石的坚持下，变法仍继续推行。
