到了公元75年，匈奴势力又卷土重来，此时汉明帝驾崩，东汉王朝陷入动荡中，玉门关也封闭了。西域诸国见到这种情况，纷纷投靠了匈奴，如龟兹、姑墨两国则发兵进攻归顺汉朝的疏勒，连西域都护府也遭到了攻击。在这个时候，班超在疏勒孤立无援，只有追随自己的36名卫士。就靠着这36个人，班超和疏勒王相互配合，竟然坚持了一年多的时间。
汉章帝即位后，从西域召回了班超，但班超刚一走，疏勒内部又发生了叛变，班超毅然违抗了汉章帝的命令，继续留在西域，帮助疏勒平定叛乱。此举也受到了朝廷的肯定。接下来的10年时间，班超就一直以疏勒为根据，给东汉王朝经营着整个西域。
一直到公元91年，已经59岁的班超才被封为西域都护。说班超苦，那是因为他手底下根本就没有多少兵，完全是凭着一张嘴和脑子在做事情。
