一五七二年，信长的运势可说是完全跌到谷底。然而，没想到过了个新年，局势整个发生变化。由于信玄病逝，武田军从三河撤回甲斐、停止西征，信长包围网从这一刻开始产生裂痕。一五七三年四月，信长率军将足利义昭逐出京都，八月把矛头指向近江，接连灭了朝仓与浅井。期间足利义昭曾在七月举兵，结果遭信长彻底击溃，室町幕府灭亡。
"信长你试过将我营救，信长你试过把我批斗，无法在与你交心联手，毕竟难得有过最佳损友。"在《最佳损友》这首歌的旋律下，足利义昭离开京都之后，辗转流亡各地，最后落脚鞆之浦，受到毛利家的庇护
义昭再次运用幕府将军的名义，穿针引线地联合各地大名反抗织田信长。虽然史学界公认室町幕府在一五七三年灭亡，但从记录上来看，即使义昭已经离开京都，还是有许多京都的寺庙要求义昭颁发安堵状，显示京都的旧势力仍然信服义昭的威信以及裁决的公信力。一直要等到一五八八年，义昭出家并臣服于丰臣秀吉，才正式卸下将军的大位。
